近日，我校动物科学技术学院单安山教授团队邵长轩副教授课题组在宿主防御肽分子设计与饲用性优化领域接连取得重要进展，相关研究成果先后发表于国际权威学术期刊《Journal of Advanced Research》（中科院一区Top期刊，影响因子17.1）和《Chemical Engineering Journal》（中科院一区Top期刊，影响因子12.5）。

细菌耐药性的加速蔓延导致传统抗生素的疗效持续下降，研发新型抗菌替代物质成为全球公共卫生领域的迫切需求。宿主防御肽主要通过物理破坏细菌膜完整性发挥活性，不易诱导细菌产生耐药性，是极具潜力的抗生素替代方向。其中β-折叠类宿主防御肽对细菌的选择性更优，但传统结构依赖二硫键维持构象，存在合成成本高、体内易失活等问题，制约了其转化应用。

针对上述难题，课题组首先开展无二硫键β-发卡宿主防御肽的分子设计研究。团队利用色氨酸侧链的π-π与CH-π堆积作用，在不引入二硫键的条件下稳定β-发卡二级结构，构建了简化的β-发卡肽分子模板，合成16条候选肽并筛选得到先导肽WIF。经检测，WIF对10株革兰氏阳性、阴性致病菌的几何平均最小抑菌浓度为3.11μM，几何平均选择性指数41.16，兼具广谱抗菌活性与良好生物相容性。

机制研究证实，WIF通过多模态途径发挥杀菌作用：既可破坏细菌内外膜完整性，造成胞内容物泄漏；又能抑制呼吸链脱氢酶活性，耗竭胞内ATP并诱导活性氧过量累积。体外连续传30天实验显示，该肽不易诱导细菌产生耐药性。小鼠体内实验验证，WIF可有效治疗大肠杆菌诱导的腹膜炎-脓毒症，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的皮肤伤口，兼具直接杀菌与炎症调控双重功效。

在先导肽研究基础上，课题组进一步瞄准宿主防御肽体内蛋白酶降解快、半衰期短的共性技术瓶颈，提出模块化精准D-氨基酸取代优化策略。研究将β-发卡宿主防御肽划分为跨链交互作用、疏水区域、正电荷区域、中心转角4个功能模块，通过单模块与组合模块的差异化修饰，系统解析了不同模块改造对肽结构、抗菌活性、生物相容性及蛋白酶稳定性的调控规律。

实验结果表明，仅针对跨链交互作用模块进行D-氨基酸取代得到的突变体wiFRPG，实现了抗菌活性、生物相容性与蛋白酶稳定性的最优平衡。该突变体抗菌活性与母体肽相当，在高浓度胰蛋白酶、糜蛋白酶中半衰期超过48小时，较母体肽实现大幅提升。其仍保持“细胞膜破坏+能量代谢抑制”的双通路杀菌机制，连续30天亚抑菌浓度诱导未产生耐药性。小鼠腹膜炎-脓毒症模型实验显示，wiFRPG的体内抗菌与抗炎效果优于母体肽WIF，且无明显肝肾毒性，成药性得到进一步提升。

两项研究均由我校动物科学技术学院独立完成，2022级硕士生关红蕊、王袁梦雪，2023级硕士生王梦成为论文第一作者，单安山教授与邵长轩副教授为共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金（32402788）、黑龙江省自然科学基金（PL2025C016）、黑龙江省博士后科学基金（LBH-TZ2403）等多项基金支持。

该系列研究完善了无二硫键β-发卡宿主防御肽的设计理论体系，建立了模块化精准改造的酶抗性优化新范式，为新一代抗耐药感染多肽及畜禽替抗产品的研发提供了重要理论支撑与候选分子。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.06.031

https://doi.org/10.1016/j.cej.2026.179897